同时,即使药物撤退后,仍能极大程度地损伤白血病细胞的克隆形成能力。并通过建立细胞系动物模型和来源于FLT3-ITD突变难治复发AML患者的PDX小鼠模型进一步验证西达本胺联合ABT-199的体内抗肿瘤活性。其次,利用AML患者临床样本及造血干细胞移植健康供者的原代细胞,本研究进一步证实西达本胺联合ABT-199不仅可靶向杀伤AML细胞(尤其对高白细胞性白血病患者更有效),而且对APR-246具有白血病干祖细胞表型的原代CD34+CD38-AML细胞亦具有明显的凋亡诱导作用,却不影响正常造血细胞。最后,本研究证实低杀伤剂量西达本胺联合ABT-199发挥协同抗肿瘤作用机制可能是由于西达本胺可通过降低Mcl-1表达、诱发DNA损伤及加剧ABT-199所致线粒体膜电位下降增强线粒体凋亡途径等方式增强了 ABT-199的杀伤AML活性。综上所述,本EPZ015666研究首次提出并验证低杀伤剂量西达本胺增敏ABT-199对AML细胞系及原代细胞的体内外抗白血病作用,并从逆转Mcl-1表达、干扰DNA损伤和增强线粒体凋亡途径等方面探讨了其可能的分子机制,为该药物联合在AML患者中临床转化和日后的临床试验研究中提供明确的理论基础与可靠的实验依据。
急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AMCilengitide MWL)是恶性的血液系统疾病,其特征是骨髓造血干祖细胞克隆性增生、分化异常及凋亡受阻,在外周血、骨髓内及其他组织内大量增殖及浸润。AML骨髓微环境以免疫抑制为特征,与AML的发生发展相关,可促进免疫耐受和白血病细胞免疫逃逸。近年来虽然AML的治疗方法不断改进,但是许多患者仍然出现耐药、难治及复发,长期生存及预后不容乐观。树突状细胞(dendritic cells,DCs)是机体重要的抗原提呈细胞,在机体免疫应答中发挥重要的核心作用。