组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)是广泛存在于真核细胞中的一类金属蛋白酶。HDACs家族各亚型根据结构分为HDACsⅠ、Ⅱ、Ⅲ和ⅣV亚族,其中HDACsⅠ、Ⅱ和Ⅳ亚族属于Zn。+依赖性蛋白酶,HDACsⅢ亚族需要NAD+发挥作用。HDACs主要通过催化组蛋白底物和非组蛋白底物的去乙酰化反应调控基因表达KPT-330半抑制浓度、影响蛋白质的稳定性和结合作用等。 HDACs各亚型在许多种癌症中过度表达及其在癌细胞的周期、分化、凋亡、侵袭和转移和血管生成过程中发挥的重要作用,证明HDACs与癌症的发生发展密切相关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors, HDACi)能够有效地抑制癌细胞的增殖,诱导Rapamycin核磁共振癌细胞分化和凋亡。现有Vorinostat和Romidepsin被FDA批准上市用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤和总计22个HDACi进入临床抗癌研究阶段,因此近年来HDACi已成为抗癌新药研发的热点。 根据已有HDACs的晶体结构和HDACi的化学结构得出HDACi的药效团模型：Zn。+螯合基团和酶表面识别区域通过连接区域17-AAG相连接。根据Zn2+螯合基团可将HDACi分为异羟肟酸类、2-氨基苯胺甲酰类、酰胺类、亲电子酮类、硫醇类、αα-巯基酮类、硫脲类、三硫代碳酸酯类和硼酸类等。 本课题通过对新近报道的HDAC2的X射线晶体结构进行分析,结合文献报道的对HDACsⅠ和Ⅱ亚族和胰腺癌细胞增殖的抑制活性较好的异噁唑类HDACi,通过生物电子等排原理,以2-氨基-1,3,4-噻二唑结构代替异噁唑结构设计了一系列新型化合物。