肺癌是发病率和死亡率增长最快,对人类生命威胁最大的恶性肿瘤之一,严重危害人群健康。近年来,治疗肺癌的方法不断进步,然而肺癌仍是世界范围内肿瘤死亡的首要原因,主要原因之一是肺癌的早期诊断仍无突破性进展,而且尚无真正有效的治疗方法。因此,探究肺癌尤其是初始阶段的发病机制,对肺癌的诊断及治疗具有重要意义。CUL4B是Cullin蛋白家族的成员之一。Cullin蛋白是一种骨架不要蛋白,参与构成Cullin-Ring E3泛素连接酶(Cullin-Ring ubiquitin ligase complexs,CRLs),该复合物可特异性作用于多种底物蛋白,从而调控多种生命活动。CUL4B作为癌基因在多种肿瘤中发挥作用,但对于其在肿瘤初始阶段发挥的作用尚未得到阐明。因此,本文围绕CUL4B在肺癌发生中的作用及其对癌基因诱导细胞衰并且老的影响进行探究,主要进行了以下工作1.构建乌拉坦诱导的小鼠肺癌模型。结果显示,小鼠腹腔注射乌拉坦2个月后其肺组织出现明显腺圈,4个月后可观察到肿瘤形成。随后我们在CUL4B肺部特异性敲除的小鼠中检测其肿瘤发生情况,结果显示相较于野生型小鼠其肺部肿瘤数目显著增多。以上结果提示CUL4B抑制乌拉坦诱导的小鼠肺癌发生。2.构建KRASG12D诱导的小鼠肺购买抑制剂癌模型。我们将表达SPC-CRE、LSL-KRASG12D及CUL4Bf/f的三种转基 因 小 鼠杂 交,得到 SPC-CRE-KRASG12D 及SPC-CRE-CUL4Bf/f-KRASGG12D两种小鼠肺癌模型,探究CUL4B对小鼠肺部成瘤的影响。结果显示,CUL4B肺部特异性敲除小鼠的肿瘤数目多于对照,肿瘤发生更为显著。以上结果提示CUL4B抑制KRASG12D诱导的小鼠肺癌发生。3.CUL4B促进癌基因诱导的细胞衰老。