05),但治疗组各波潜伏时显著低于损伤组,且治疗组各波波幅均显著高于损伤组(P﹤0.05),各组感觉诱发电位(somatosensory evoked potential,SEP)的变化趋势与运动诱发电位一致。水迷宫定位航行阶段,脊髓损伤组和治疗组大鼠到达平台的潜伏时间显著长于对照组,但第3、4天治疗组潜伏时间显著短于损伤组(P﹤0.05);空间探索阶段,脊髓损伤组和治疗组在目标象限的时间显著少于对照组,且治疗组在目标象限的时间显著长于损伤组(P﹤0.05),对照组、脊髓损伤组和治疗组三组以空间定位方式找寻目标平台所占比例分别为77%、48%和56%。免疫荧光及Western blotting结果显示:脊髓损伤组海马齿状回细胞内Caspase3和Bax蛋白表达增多,且MP能降低这两种蛋白表达。HE染色和尼氏染色结果显示对照组海马并未见明显病理改变。脊髓损伤组和治疗组1W时均可见到内有少量细胞形态异常,但随时间延长,海马内形态异常细胞逐渐增多,存活细胞逐渐减少,且治疗组存活细胞数量显著多于损伤组。结论脊髓挫伤可引起大鼠海马齿状回细胞凋亡、消失,从而导致大鼠学习记忆功能障碍,MP能抑制脊髓损伤后大鼠海马齿状回细胞凋亡,改善脊髓损伤大鼠的学习记忆功能。
癌症是一种涉及多因子和多通路的复杂疾病。目前,临床上使用单个抗癌药物进行癌症治疗的方法往往会产生药物抗性和毒副作用。因此,联合用药疗法应运而生并受到了研究人员和临床医生的极大关注,特别是具有协同作用的联合用药研发。协同作用联合用药展现出了比单个药物治疗效力相加更强的功效,同时由于联合用药中的药物剂量比单个药物应用时剂量要小,且联合用药会同时作用于多个药物靶点及生物通路,因此会减少毒副作用的产生。高通量测序技术的发展为我们提供了大量测序数据,促进了生物信息学联合用药的研究。因此,我们提出了利用病人全基因组测序数据进行精准联合用药预测的模型PDCP,并建立了相关应用平台。首先,PDCP分析病人体细胞突变数据及拷贝数变异数据,提取突变位点及突变基因,并筛选其中的药物靶点进行后续分析。然后,在人类基因相互作用网络中计算各药物靶点的重要性,并筛选出对疾病具有重要性的药物靶点进行进一步分析。之后,两两组合步骤二中得到的基因集并结合基因相互作用网络对每对基因对计算其协同作用得分,进行排序并筛选出最具治疗潜力的双靶点协同基因作用对。最后,根据所得的基因对,结合药物基因关系,给出病人个性化联合用药方案。同时,PDCP预测系统针对每个联合用药作用对分别计算了其治疗相似性和副作用相似性参数,以评估其对肿瘤治疗的疗效。本文整合了多个数据来源,包括Reactome、the

http://www.selleckchem.cn/products/Lapatinib-Ditosylate.html NCI-Nature Curated PID、KEGG等建立了人类基因相互作用网络。并收集整理了多种数据来源的药物基因相关性信息以及药物与突变位点相关信息、癌症驱动基因集等数据进行病人精准联合用药的预测分析。为了评估该方法的有效性及预测性能,我们收集了TCGA中发布的8种癌症数据集,包括浸润性乳腺癌、结肠癌、肝癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌数据集,对每个数据集的样本分别进行了联合用药的预测,结合合成致死基因对和已报道的联合用药对结果进行了评估。实验说明PDCP能够正确预测出病人合理的联合用药方案,并且产生出大量候选联合用药供研究人员进行后续研究,促进了我们对复杂疾病的多靶点治疗和精准医疗的系统性了解。
背景与目的

哪里 卵巢癌因其发病隐匿，治疗效果一直欠佳，为死亡率最高的妇科恶性肿瘤。在美国每年约有23,000名新增病例，15,000名死亡病例[1]。卵巢癌的治疗主要依靠肿瘤细胞减灭术，术后给予以铂类药物为基础的联合化疗。但是化疗副作用以及化疗耐药的问题使得卵巢癌的预后仍然较差。在过去的30年里，其5年生存率仍不足40%[2]。因此寻找新的有效的治疗方案成为卵巢癌治疗急需解决的问题。

研究发现信号通路调节的紊乱与异常是肿瘤发生、发展及化疗耐药的重要原因，其中mTOR信号通路与细胞的生长增殖尤其是肿瘤细胞的失控性增殖，肿瘤的复发转移及耐放化疗密切相关，多种恶性肿瘤包括乳腺癌、白血病、胃肠间质肿瘤、肝细胞癌、肺癌等均存在mTOR信号通路的失调[3-9]。而雷帕霉素靶蛋白mTOR，处于此条通路的中心环节，与蛋白质合成及细胞周期的调控密切相关[10]。因此针对于mTOR位点的特异性抑制剂成为肿瘤靶向治疗新的热点。 雷帕霉素作为mTOR的特异性抑制剂，是从吸水性链霉菌发酵液中提取出的一种大环内酯类抗生素，最初发现其具有抗真菌作用，1989年被FDA批准作为免疫抑制剂应用于临床，近年来研究发现其具有显著的抗肿瘤作用[11]，联合传统化疗药物可明显提高化疗药物的促凋亡能力，增强肿瘤细胞对于化疗的敏感性[12]。顺铂是肿瘤化疗中最常用的化疗药物，是临床上实体肿瘤包括卵巢癌，化疗方案中最有效的药物之一，顺铂的抗肿瘤作用机制是与肿瘤细胞的DNA形成DNA-顺铂交联，引起DNA损伤，抑制DNA复制，促进细胞凋亡~([13])，雷帕霉素可抑制DNA损伤修复蛋白的合成，进一步促进顺铂的促凋亡能力。因此我们推测在卵巢癌细胞化疗时给予雷帕霉素可增加顺铂的抗增殖、促凋亡等抗肿瘤作用，增加肿瘤细胞对顺铂的化疗敏感性。 查找更多 本研究选用最常见的卵巢浆液性囊腺癌细胞株SKOV3，观察雷帕霉素联合顺铂对于细胞株增殖凋亡、周期分布的影响，初步探讨分子靶点药物与传统化疗药物联合应用的效果及相应的分子机制，寻求卵巢癌治疗更加有效的化疗方案。 方法 体外培养卵巢癌SKOV3细胞，MTT法检测雷帕霉素、顺铂单独及联合作用24h、48h、72h对细胞生长增殖的影响；FCM检测对于细胞凋亡及周期分布的影响；Western blot检测其对mTOR信号通路中PTEN、AKT、mTOR、p-mTOR、S6K蛋白及抗凋亡蛋白Bcl-2表达的影响。 结果 MTT结果显示：雷帕霉素单独作用可抑制细胞生长增殖，呈现明显的时间依从性，以72h抑制率最高，且各组之间两两比较均有统计学意义（P＜0.05）。联合顺铂时生长抑制率明显高于单独用药组，差异有统计学意义（P＜0.01）。合成指数CI＜1，表明两药联合应用有协同效应。FCM显示：雷帕霉素与顺铂单独应用即可促进细胞凋亡，凋亡率呈现明显的时间依从性，72h达到最大值；单用雷帕霉素凋亡率较低，且24h凋亡率与对照组比较无统计学意义（P＞0.05），其他各组与对照组比较均有统计学意义（P＜0.05），两药联合应用时其诱导凋亡能力明显增强。单用雷帕霉素作用24h可引起SKOV3细胞G1期延长，但与对照组比较无统计学差异（P＞0.05），S期与G2期细胞逐渐减少。随作用时间的延长，细胞G1期比例逐渐增加，联合顺铂作用效果明显高于单独用药组，各组与对照组比较均有统计学差异（P＜0.