MCL最具特征的遗传学上异常是t(11;14)(q13;q32)易位,这一易位导致位于11q13的CCND1基因并列到位于14号染色体的免疫球蛋白重链增强子基因的附近,从而引起其产物cyclinD1过表达。随着对MCL分子遗传学发病机制的研究的深入,目前推测MCL的发病机制是由于三种主要的因素聚集在一起的结果,即细胞周期通路失调、DNA损伤反应通路缺陷以及细胞生存通这个路失调。通过对MCL分子遗传学发病机制以及它们是如何影响肿瘤的生物学行为的研究,为MCL患者提供新的治疗策略。

肿瘤是影响人类健康的重大疾病之一,近年来随着多种因素的影响,肿瘤的发病率呈不断上升趋势。经过60多年的发展,抗肿瘤药物在提高患者生存时间和改善生活质量方面取得了明显进展,近10年FDA先后批准40个抗肿瘤新分子实体药物上市。PLX4032分子靶向药物的临床使用经验表明开发不易耐药的多靶点激酶抑制剂和高效低毒的细胞毒类药物仍是抗肿瘤创新药物研发的主体。
蛋白激酶在细胞周期的各个阶段及细胞周期检测点发挥着重要的调控作用,而异常的细胞分裂往往是肿瘤发生的标志之一。多种有丝分裂激酶与肿瘤的发生密切相关,被检测在多种肿瘤细胞中过度表达,使其成为抗肿瘤药物研究的靶点。目前一些抗肿瘤药selleckchem物的研究集中在有丝分裂激酶的抑制剂上,许多小分子抑制剂已经进入临床实验研究阶段。文章就3类主要的有丝分裂激酶——Polo like激酶(PLKs)、Aurora激酶和Cyclin-dependent激酶(CDKs)及其小分子抑制剂研究现状进行综述,为今后有丝分裂激酶抑制剂的研究提供思路。
近年来,随着乳腺癌分子生物学研究的不断深人,开发了一系列更具针对性的分子靶向药物。分子靶向药物的临床应用大大提高了乳腺癌的治疗效果。

J558、SP2/0、P3NSI中,IRF4表达能被药物抑制,联合用药能加强抑制作用;WEHI-231、EL4中,IRF4表达水平明显低于前3株细胞,与药物作用没能显示明显的相关性。所有细胞株中,转录因子c-Myc表达水平随药物作用显示不同程度的下调,联合用药能加强抑制作用。 结论本研究表明不,TSA和MG-132单独作用淋巴瘤细胞株WEHI-231、EL4和骨髓瘤细胞细胞株J558、SP2/0、P3NSI,均能诱导药物浓度依赖的细胞增殖抑制、周期阻滞和凋亡;联合用药时能发挥显著协同作用,提高细胞增殖抑制率、诱导细胞凋亡率。但对周期阻滞协同作用不明显。Iselleck抑制剂RF4在J558、SP2/0、P3NSI中随TSA/MG-132作用呈相关性下调,c-Myc在5株细胞中均随TSA/MG-132作用呈相关性下调。提示,IRF4、c-Myc可能涉及TSA和MG-132协同诱导肿瘤细胞凋亡,其具体分子机制应在后续研究中深入探讨。
第可能一部分 目的:探讨PKC亚型PKCα、PKCδ激活对膀胱癌细胞增殖活力的影响及机制。 方法:使用PKC的特异性抑制剂(PKCα特异性抑制剂Safingol、PKCδ特异性抑制剂Rottlrein),及PKC激活剂处理膀胱癌BIU-87细胞株。PCR及Western检测下游蛋白表达,MTT法观察细胞增殖活力变化,流式细胞术检测对细胞周期的影响。

综上所述,本研究的结论是：木犀草素在分子和动物水平对EGF受体L858R/T790M突变和厄洛替尼耐药的NSCLC产生了显著的抗肿瘤效应。从机制上讲,木犀草素通过抑制HSP90与突变的EGFR结合而诱导了EGFR降解,从而抑制了PI3K/Akt/mTOR信号转导,进而导致NSCLC细胞凋亡。本研究提示木犀草素可成为NSCLC潜在的备选信号通路治疗药物,尤其对厄洛替尼获得性耐药的NSCLC患者可能具有较好的疗效。
背景：胰岛素样生长因子受体(IGF-1R)在多种肿瘤中表达上调或激酶活性增加,并介导肿瘤发展、浸润、转移及抗凋亡等,这些特性使IGF-1R成为一个很有吸引力的抗肿瘤靶向治疗靶点。IGF-1R特异性靶向药物已经通过了早期临床试验,但是仅有MS275的三项Ⅲ 期临床试验因未达到预期试验终点而终止,其可能的原因是缺乏有效的疗效预测因子以及患者出现耐药。我们的研究旨在探索MET通路的激活诱导胃肠癌细胞对IGF-1R抑制剂NVP-AEW541耐药的机制,这将为未来进一步的临床试验提供理论依据。方法：使用不同浓度梯度的NVP-AEW541和HGF、crizoti更多nib的组合处理胃癌细胞NCI-N87和肠癌细胞HCT-116,评估其增殖及凋亡情况。为探讨耐药机制检测膜受体激活情况以及下游通路节点的表达。结果：MET过表达细胞系MKN-45对IGF-1R抑制剂NVP-AEW541相对不敏感。通过激活下游共同AKT通路,HGF激活MET后可诱导胃肠癌细胞对NVP-AEW541耐药,用crizotinib阻断MET激活后可抑制MET依赖的AKT激活。

在这些过程中发生错误将最终导致肿瘤的出现或细胞死亡。Aurora-B激酶是Aurora激酶家族的重要成员之一,其编码基因定位于人染色体17p13.1。它在在人类肿瘤中缺少基因水平上的扩增,但其mRNA和蛋白水平常在大肠癌等肿瘤中高表达。抑制Aurora激酶已成为肿瘤治疗的潜在分子靶点,选择性抑制Aurora-B可以通过诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤生长。有Selleck CX 5461关Aurora-B在骨肉瘤中的表达情况至今未见报道。本研究发现Aurora-B表达在细胞核中,在骨肉瘤组织中高表达,其过度表达可能在骨肉瘤发生发展的过程中具有重要作用,Aurora-B及表达产物可能是骨肉瘤新的分子治疗靶点。
本文分析了CML患者的治疗效果,寻找适合临床应用的治疗方法,以求提高CML患者缓解率,降低早期死亡率Fludarabine订单及复发率,延长无疾病进展生存时间,改善患者生活质量。选取2005年1月～2009年04月首次就诊于我院,明确诊断为CML的可评估患者95例,按其临床症状、体征、外周血、骨髓象等指标对患者进行分期,根据患者接受治疗情况进行分组,通过监测各组患者接受治疗后临床症状缓解情况,以及血液学、细胞遗传学及分子学缓解情况,分析治疗效果,统计许多缓解率、生存率、不良反应等相关指标。得出以下结论:1.本研究CML患者发病年龄小于西方国家CML患者,与亚洲其他国家报导相似,男女比例与其他报道相近。2.Imatinib治疗CML患者,在血液学、细胞遗传学、分子学缓解、患者生存率及无疾病进展率等方面明显优于其他三组。3.Imatinib治疗慢性期CML患者的缓解率明显优于加速期及急变期。4、Imatinib加量可克服部分原发性耐药,对继发性耐药患者无效。

目前,尽管CDKs抑制剂未被批准作为一种抗癌药物,但是据报道已有几种CDKs抑制剂进入治疗各种癌症的临床试验。这些正在进行的临床试验将促进更多有潜力的以CDKs为基础的抗癌药物的出现。CDK11(又名PITSLRE或CDC2L1)是p34cdc2相关激酶家族的一个成员。真核细胞中至少有10种CDK11亚型,有报道指出CDK11的而且功能与转录和RNA剪切有关。CDK11在各种肿瘤细胞系广泛表达并贯穿细胞周期各个阶段。在本课题组的前期研究中,我们通过人类多种蛋白激酶的shRNA慢病毒载体在骨肉瘤细胞株中对靶向激酶基因进行筛选,发现CDK11基因表达水平的下调有抑制细胞生长的效应。前期研究结果还显示在体内和体外实验中CDK11基因下调KPT-330数据表均可导致骨肉瘤细胞生长受到抑制,并且可诱导细胞凋亡,但其在脂肪肉瘤细胞中的作用仍然未知。为了探讨CDK11对脂肪肉瘤细胞的生长有无调控作用,本课题分为三部分进行研究,首先通过组织芯片与免疫组化技术相结合来比较CDK1l在脂肪肉瘤和良性脂肪瘤中的表达情况有无差异,并评估CDK11的表达水平和脂肪肉瘤患者预Dolutegravir研究购买后之间有无联系,初步评价脂肪肉瘤组织中CDK11异常表达的临床意义。此外,采用RNA干扰技术对CDK11在脂肪肉瘤细胞生长和增殖中的调控作用进行评估,探讨其异常表达与脂肪肉瘤细胞生物学行为的关系,并对其可能的作用机制进行初步研究。最后进一步分析研究脂肪肉瘤细胞中CDK11蛋白表达水平的下调对化疗药物毒性作用的影响,分析CDK11 siRNA与多柔比星两者联合对细胞增殖能力的影响。

这些联合用药的尝试与研究也确实达到了较好的效果。HDAC可改变染色质形态进而调节基因转录。若该酶活性失调,则细胞原有的基因表达平衡状态就会被打破,从而导致一些列调控细胞周期和细胞增殖的因子表达失衡,进而导致细胞恶变。HDACs抑制剂(HDACi)可有效抑制肿瘤细胞的增长,诱导末端分化以及癌细胞的凋亡,成为肿瘤治疗领域的BVD-523订单重要手段。Vorinostat (SAHA)于2006年被美国FDA批准治疗皮肤T-细胞淋巴瘤。然而,I/II期临床结果显示,由于SAHA的选择性低引起许多副作用而且对于某些实体瘤响应较低。研究证实,CDKs抑制剂可有效降低HDACs抑制剂引起的副作用。CDKs是一类依赖细胞周期蛋白(cycl{Selleck Anti-infection Compound Library|Selleck Antiinfection Compound Library|Selleck Anti-infection Compound Library|Selleck Antiinfection Compound Library|selleck Anti-infection Compound Library|selleck Antiinfection Compound Library|selleck Anti-infection Compound Library|selleck Antiinfection Compound Library|Anti-infection Compound Library|Antiinfection Compound Library|Anti-infection Compound Library|Antiinfection Compound Library|Anti-infection Compound Library|Antiinfection Compound Library|Anti-infection Compound Library|Antiinfection Compound Library|Anti-infection Compound Library|Antiinfection Compound Library|Anti-infection Compound Library|Antiinfection Compound Library|Anti-infection Compound Library|Antiinfection Compound Library|Anti-infection Compound Library|Antiinfection Compound Library|Anti-infection Compound Library|Antiinfection Compound Library|buy Anti-infection Compound Library|Anti-infection Compound Library半抑制浓度|Anti-infection Compound Library价格|Anti-infection Compound Library花费|Anti-infection Compound Library溶解度|Anti-infection Compound Library购买|Anti-infection Compound Library制造商|Anti-infection Compound Library查找购买|Anti-infection Compound Library订单|Anti-infection Compound Library mouse|Anti-infection Compound Library chemical structure|Anti-infection Compound Library分子量|Anti-infection Compound Library molecular weight|Anti-infection Compound Library数据表|Anti-infection Compound Library supplier|Anti-infection Compound Library体外|Anti-infection Compound Library细胞系|Anti-infection Compound Library concentration|Anti-infection Compound Library nmr|Anti-infection Compound Library体内|Anti-infection Compound Library clinical trial|Anti-infection Compound Library cell assay|Anti-infection Compound Library screening|Anti-infection Compound Library high throughput|buy Antiinfection Compound Library|Antiinfection Compound Library半抑制浓度|Antiinfection Compound Library价格|Antiinfection Compound Library花费|Antiinfection Compound Library溶解度|Antiinfection Compound Library购买|Antiinfection Compound Library制造商|Antiinfection Compound Library查找购买|Antiinfection Compound Library订单|Antiinfection Compound Library chemical structure|Antiinfection Compound Library数据表|Antiinfection Compound Library supplier|Antiinfection Compound Library体外|Antiinfection Compound Library细胞系|Antiinfection Compound Library concentration|Antiinfection Compound Library clinical trial|Antiinfection Compound Library cell assay|Antiinfection Compound Library screening|Antiinfection Compound Library high throughput|Anti-infection Compound high throughput screening|in)的丝／苏氨酸蛋白激酶,其功能改变导致的细胞周期紊乱在癌症发病机制中经常被观察到。目前为止,CDK家族已有超过20个成员被发现。CDKs不仅在细胞周期调节过程中发挥至关重要的作用,而且是细胞转录过程中的重要调节因子。本文结合SAHA和化合物30(CDK抑制剂)的功能团特征,设计和合成了一些不列嘧啶苄基异羟肟酸类双靶点抑制剂。首先,以芳基乙酮为原料,经多步亲核加成-消除,亲核取代,氧化等反应得到关键中间体羧酸甲酯,该中间体在羟胺钾甲醇溶液中反应得到目标化合物。本论文中共合成新化合物55个,其中目标化合物28个,新中间体27个。初期体外酶活性测定结果显示,多数化合物具有与SAHA相当甚至优于SAHA的HDACs抑制活性,部分化合物表现出一定的CDK9抑制活性。

其中,Aurora A激酶(AAK)位于有丝分裂细胞中心体和靠近纺锤体极端的纺锤体微管。AAK通过磷酸化多种底物影响细胞的有丝分裂,包括控制中心体的成熟,有丝分裂纺锤体的聚集等。干扰AAK导致有丝分裂纺锤体的缺陷,有丝分裂延迟和细胞死亡。一系列证据表明,AAK过表达与肿瘤形成
最近,被称为”双重打击”淋巴瘤(DHLs)疾病获得大家重视,这类疾病预后差,目前尚不明确如何更好地治疗selleck screening library。严格地说,”双重打击”至少存在影响MYC/8q24位点的染色体断裂点及其他重现性断裂点,常见的有BCL2(t(14;18)(q32;q21)),但是也有罕见的BCL6+/MYC+”双重打击”或BCL2+/BCL6+/MCY+”三重打击”淋巴瘤。绝大部分DHLs在组织学上归类于弥漫大B细胞
目的:探寻三阴性乳腺癌分子生物标记及信号传导通路上的潜在治疗靶也许点。方法:应用检索PubMed及CNKI中国知网数据库检索系统,以”三阴性乳腺癌、生物标志,信号通路”等为关键词:,检索2008-01～2013-05的相关文献,共检索到英文文献401篇,中文文献130篇。纳入标准:1)三阴性乳腺癌分子生物标记;2)信号通路。符合纳入标准的英文文献95篇,中文文献80篇。结果:三阴性乳腺癌是预后最差的乳腺癌亚型,除化疗外ATM激酶抑制剂 花费尚无有效的全身治疗措施,依靠现有的临床和病理指标难以对三阴性乳腺癌患者进行最优化的个体化治疗和预后分析。Aurora激酶A、Chk1、MUC4等在三阴性乳腺癌中存在过表达,并与其预后…
进入21世纪,随着现代医学的发展,肿瘤分子机理研究的深人,现代生物医药技术的成熟,全球抗肿瘤药物研发硕果累累。2009年至今,FDA或EMEA正式批准上市的抗肿瘤药物有40个(孤儿药除外,见表1),而在之前,全球临床在用的抗肿瘤药物仅100来个。

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)是广泛存在于真核细胞中的一类金属蛋白酶。HDACs家族各亚型根据结构分为HDACsⅠ、Ⅱ、Ⅲ和ⅣV亚族,其中HDACsⅠ、Ⅱ和Ⅳ亚族属于Zn。+依赖性蛋白酶,HDACsⅢ亚族需要NAD+发挥作用。HDACs主要通过催化组蛋白底物和非组蛋白底物的去乙酰化反应调控基因表达KPT-330半抑制浓度、影响蛋白质的稳定性和结合作用等。 HDACs各亚型在许多种癌症中过度表达及其在癌细胞的周期、分化、凋亡、侵袭和转移和血管生成过程中发挥的重要作用,证明HDACs与癌症的发生发展密切相关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors, HDACi)能够有效地抑制癌细胞的增殖,诱导Rapamycin核磁共振癌细胞分化和凋亡。现有Vorinostat和Romidepsin被FDA批准上市用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤和总计22个HDACi进入临床抗癌研究阶段,因此近年来HDACi已成为抗癌新药研发的热点。 根据已有HDACs的晶体结构和HDACi的化学结构得出HDACi的药效团模型：Zn。+螯合基团和酶表面识别区域通过连接区域17-AAG相连接。根据Zn2+螯合基团可将HDACi分为异羟肟酸类、2-氨基苯胺甲酰类、酰胺类、亲电子酮类、硫醇类、αα-巯基酮类、硫脲类、三硫代碳酸酯类和硼酸类等。 本课题通过对新近报道的HDAC2的X射线晶体结构进行分析,结合文献报道的对HDACsⅠ和Ⅱ亚族和胰腺癌细胞增殖的抑制活性较好的异噁唑类HDACi,通过生物电子等排原理,以2-氨基-1,3,4-噻二唑结构代替异噁唑结构设计了一系列新型化合物。

05),AQP4的表达上调(P<0.05),缺血侧半球脑含水量升高(P<0.05),AQP4的表达下调(P<0.05),缺血侧半球脑含水量降低(P
目的探讨西罗莫司诱导K562细胞γ珠蛋白基因表达的作用机制。方法终浓度10

nmol·L-1西罗莫司处理K562细胞3 d,同时设立阳性药物(丁酸钠)对照、二甲基亚砜对照和空白对照。采用Western blot方法检测p38MAPK。采用基于Real time PCR的染色质免疫共沉淀方法分析γ珠蛋白基因启动子乙酰化组蛋白H3水平。结果经西罗莫司处理的K562细胞的磷酸化p38MAPK相对水平及γ珠蛋白基因启动子乙酰化组蛋白H3水平分别比空白对照细胞升高2.8和9.8倍、分别比二甲基亚砜处理组升高2.9和9.1倍,而与丁酸钠处理的细胞无显著性差别。SB203580预处理K562细胞可中止西罗莫司升高磷酸化p38MAPK及γ珠蛋白基因启动子乙酰化组蛋白H3的作用。结论西罗莫司诱导K562细胞γ珠蛋白基因表达的机制与其激活p38MAPK信号和上调启动子乙酰化组蛋白H3有关。
目的探讨拟胚体(EBs)培养密度对小鼠胚胎干细胞(ESCs)心肌细胞分化的影响。方法小鼠ESCs经过悬滴培养后形成EBs后,以高、低密度(120、60个EBs/60mm组织培养皿)贴壁培养,免疫荧光检测心肌特异性蛋白肌钙蛋白T(TnT)的表达。在不同时间点计算不同密度组搏动EBs百分比;RT-PCR检测Nkx2.5、GATA4、β-MHC及ANF基因表达水平;Western-blot检测TnT及p38表达水平。结果通过悬滴培养法形成的EBs能够出现自发性搏动并且有TnT表达。高密度培养组与低密度培养组相比具有更高的搏动EBs百分比,Nkx2.5、GATA4、β-MHC和ANF基因高表达水平,以及TnT蛋白高表达水平(P
p38通路是真核细胞转导细胞外信号到细胞内引起细胞反应的一类重要信号通路,它能够调控多种细胞内分子事件。p38是p38通路发挥生物学作用的末端激酶,它能够通过调控MyoD、Myf-5活性或表达、组蛋白修饰、染色体重塑、某些细胞分化相关mRNA的更替等方式影响肌肉分化进程。运动能够激活p38,p38可能通过NF-κB/IL-6/成肌调节因子(myogenic

Talazoparib 花费 也许 regulatory factor,MRF)及肌细胞专一增强因子2(muscle-specific enhancement factor2,MEF2)、过氧化物增殖物活化受体γ辅激活因子1α(peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1α,PGC-1α)、葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter 4,GLUT4)在运动介导的肌肉发生、线粒体发生、血糖摄取能力提高等几方面发挥作用。
目的研究表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)对结肠癌细胞HT-29RECK基因甲基化及p38信号通路的影响。方法用50μMEGCG以及p38特异性抑制剂SB203580与培养的HT-29细胞孵育36h,甲基化特异性PCR(MSP)检测RECK甲基化情况,并用Western

blot检测p38的磷酸化改变。结果MSP结果显示EGCG、SB203580处理后,HT-29细胞内甲基化RECK基因有所减少,而非甲基化基因明显增多,同时EGCG能抑制HT-29细胞中p38的磷酸化水平。结论EGCG可能通过抑制p38磷酸化而逆转肿瘤细胞RECK甲基化。
目的探讨血管紧张素Ⅱ对内皮细胞肌动蛋白骨架的影响及其作用机制。方法血管紧张素Ⅱ(10-6mol/L)处理人脐静脉内皮细胞不同时间(0、5、15、30及60 SP600125溶解度 min)。激光共聚焦显微镜下观察细胞纤维状肌动蛋白骨架的形态学变化。Western blotting检测丝裂原活化蛋白激酶磷酸化水平。结果正常组内皮细胞的纤维状肌动蛋白主要富集于细胞膜周边,分布均匀。血管紧张素Ⅱ处理组细胞膜周边的纤维状肌动蛋白消失,胞浆中出现密集的应力纤维,细胞间隙形成,且呈明显的时间依赖性。血管紧张素Ⅱ上调p38丝裂原活化蛋白激酶、c-Jun氨基末端激酶和热休克蛋白27的磷酸化水平,但对细胞外信号调节激酶无明显影响。p38丝裂原活化蛋白激酶特异性抑制剂SB203580阻断血管紧张素Ⅱ引起的纤维状肌动蛋白重排和细胞间隙形成。c-Jun氨基末端激酶特异性抑制剂SP600125则无明显作用。结论血管紧张素Ⅱ通过激活p38丝裂原活化蛋白激酶/热休克蛋白27信号通路引起内皮细胞的纤维状肌动蛋白重排,导致细胞骨架损伤。
目的:研究高浓度葡萄糖对体外培养的视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)细胞增生以及活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成的影响。方法:体外培养人RPE(ARPE-19),随机分成4组,即正常对照组用含5.

2神经再生的检测 将各组的小鼠进行灌流取脑后,冠状切片进行BrdU染色,统计新生细胞的数目。 2.3学习记忆模型 我们采用海马相关的环境依赖性的条件恐惧模型和水迷宫模型,来分别评价小鼠的恐惧记忆和空间记忆。 3. APP/PS1转基因小鼠模型 采用APP/PS1双敲入转基因小鼠模型来模拟人阿尔兹海默病,进行实验评价。该小鼠在五个月之后脑内即可产生大量Aβ富集的老年斑,出现与人阿尔兹海默病类似的生理现象。 实验结果 1.丰富环境刺激后小鼠海马ILK蛋白表达明显升高 我们在给予小鼠丰富环境刺激之后连续四周取小鼠海马脑区检测,发现从第二周开始小鼠海马脑区的ILK蛋白和mRNA水平开始升高,三四周达到最高值并一直维持。 2. ILK参与丰富环境引起的神经再生和学习记忆的增强 2.1ILK参与丰富环境提高的学习记忆 丰富环境刺激一个月后,小鼠进行空间记忆和环境条件恐惧记忆检测,发现小鼠Morris水迷宫训练阶段找到水下平台的潜伏时间显著减少,测试阶段在平台所在象限的逗留时间则显著增加,说明其空间记忆增强。同时,经过丰富环境刺激后的小鼠在contextual

Metformin半抑制浓度 fear conditioning测试阶段的freezing时间显著提高,说明丰富环境能增强环境条件恐惧记忆。但降低ILK表达之后,丰富环境刺激引起的学习记忆增强则被抑制。 2.2ILK参与丰富环境提高的神经再生 丰富环境刺激一个月后,小鼠海马齿状回部位的BrdU阳性细胞数目及BrdU和NeuN双阳性细胞数目显著增加,说明丰富环境刺激引起小鼠齿状回统计再生的增殖与存活过程增强。当我们降低齿状回部位ILK的表达之后,检测发现BrdU阳性细胞数目及BrdU和NeuN双阳性细胞数目均下降,说明给予丰富环境刺激引起的神经再生增殖和存活能力的增强被抑制。。 3. ILK参与丰富环境引起的神经再生和学习记忆增强的机制。 3.1丰富环境过程中GSK3β活性的变化 丰富环境刺激四周之后,ILK的下游分子糖原合成激酶3β (GSK3β)9位点丝氨酸的磷酸化水平升高。而在ILK被损伤的小鼠中,其GSK3β9位点丝氨酸的磷酸化水平则相应降低。ILK降低之后,给予丰富环境刺激的小鼠其GSK3β9位点丝氨酸的磷酸化水平依旧比正常小鼠要低。 3.2GSK3β的抑制剂SB216763能够逆转ILK降低导致的神经再生和学习记忆损伤

我们给予腹腔注射SB216763连续两周,检测Morris水迷宫和contextual fear conditioning之后发现,原本降低ILK之后导致水迷宫训练阶段潜伏期延长、测试阶段在平台象限逗留时间降低以及contextual fear conditioning测试的freezing时间减少,而给予SB216763之后能够逆转这种损伤。我们检测海马齿状回部位神经再生,统计发现降低ILK后损伤后BrdU阳性细胞以及BrdU和NeuN双阳性细胞数目显著降低,而给予SB216763后能够逆转这种损伤。 4.增强ILK能够缓解APP/PS1转基因小鼠的记忆缺陷 4.1在APP/PS1转基因小鼠中ILK的改变及学习记忆缺陷 我们检测发现,在APP/PS1转基因小鼠中,ILK的表达明显下降,通过检测发现,转基因小鼠齿状回部位BrdU和NeuN双阳性细胞数目减少,说明APP/PS1小鼠的神经再生存活受损。我们通过Morris水迷宫检测发现转基因小鼠的水迷宫训练阶段潜伏期延长,测试阶段在象限内时间较少。在contextual

fear conditioning模型检测发现转基因小鼠的freezing时间降低,说明其记忆能力受损。 4.2增强ILK可以缓解APP/PS1转基因小鼠的神经再生和记忆损伤 3-deazaneplanocin A分子量 我们采用过表达病毒在小鼠海马脑区增强ILK之后,检测发现增强ILK之后BrdU和NeuN双阳性细胞数目显著增强,说明原本受损伤的神经再生得到了缓解。通过Morris水迷宫检测发现,增强ILK后降低了转基因小鼠的潜伏时间、延长了小鼠在平台象限内的逗留时间；检测contextual fear conditioning发现,增强ILK延长了测试阶段转基因小鼠的freezing时间。 4.3盐酸氟西汀对APP/PS1转基因小鼠的作用 所以 我们给予APP/PS1转基因小鼠连续注射氟西汀四周,检测发现氟西汀使得转基因小鼠BrdU和NeuN双阳性细胞数目显著增强,说明原本受损伤的神经再生得到了缓解。通过Morris水迷宫检测发现,给予氟西汀之后降低了转基因小鼠的潜伏时间、延长了小鼠在平台象限内的逗留时间；检测contextual fear conditioning发现,给予氟西汀延长了测试阶段转基因小鼠的freezing时间。 实验结论 1. ILK在丰富环境过程中表达增加,并且干预ILK之后原本丰富环境增强的神经再生学习记忆都受到损伤,说明其参与丰富环境对学习记忆能力增强的过程. 2. ILK在丰富环境中发挥作用依赖于下游分子GSK3β的作用。给予GSK3β的抑制剂SB216763能够纠正ILK干预引起的神经再生和学习记忆的损伤。 3.增强ILK能够缓解APP/PS1转基因小鼠的神经再生和学习记忆损伤,说明ILK可能与阿尔兹海默病十分相关。我们给予能够刺激神经再生的抗抑郁药盐酸氟西汀同样也能缓解APP/PS1转基因小鼠的记忆损伤,这给临床治疗阿尔兹海默病提供了新的思路。 创新性 1.发现了ILK能够通过影响海马齿状回的神经再生而参与丰富环境增强记忆的行为过程。 2. ILK对丰富环境过程中神经再生和学习记忆的影响依赖于它的下游分子GSK3β。 3.发现增强ILK能够缓APP/PS1转基因小鼠的神经再生和学习记忆的损伤。
神经胶质瘤是中枢神经系统原发肿瘤中最常见的一种类型,约占成人颅内肿瘤的40%。在过去的20多年里，胶质瘤的诊疗有了很大的提高，然而其疗效并没有显著地改善。尽管目前神经胶质瘤的发病机理还不十分明确，但大量研究表明电离辐射和遗传变异是两个主要的危险因素。电离辐射暴露极易造成各种形式的DNA损伤，包括DNA单、双链断裂（DSBs）。单核苷酸多态性（SNPs）作为人类基因组中最丰富的序列变异形式造成了人类的表型差异和对疾病易感性的差异。目前，运用高通量基因分型芯片技术的GWAS研究已发现大量的多态性位点与胶质瘤的发病相关，这些位点位于5p15.33（TERT），8q24.21（CCDC26），9p21.3（CDKN2A-CDKN2B），20q13.33（RTEL1），11q23.3（PHLDB1），以及7p11.